En 1957 la Caja inició con 185 empresas y mil trabajadores afiliados, hoy tiene aproximadamente 20.000 empresas y 400.000 trabajadores afiliados que con sus familias y beneficiarios. Cuando fue creada, Comfenalco Antioquia sólo prestaba el servicio de pago del Subsidio Familiar, hoy ofrece un amplio portafolio con 26 programas con gran variedad de servicios en las áreas de educación, bibliotecas, recreación, hotelería y turismo, crédito social, vivienda, atención a la familia, desarrollo social, entre otros.

La primera sede estuvo ubicada en el quinto piso del edificio Jaramillo Vélez, en la carrera Bolívar entre Colombia y Ayacucho, en Medellín.

En 1962, el Decreto 3151 autorizó a las cajas de compensación a prestar servicios sociales dirigidos a trabajadores afiliados, además de seguir administrando el subsidio en dinero. En 1967 Comfenalco Antioquia adoptó el primer Plan de Educación con el cual se abrió uno de los capítulos más fecundos en la historia de su labor. Este programa inició en enero de 1968 y otorgó un subsidio de $1.500, como valor máximo por año escolar, a cada hijo de trabajador beneficiario. Ese mismo año, se anunció el primer programa de turismo de Comfenalco Antioquia a través de la orientación del área de Servicios Sociales. En 1969, el crecimiento de los servicios y la solidez administrativa llevaron a la Caja a construir su propia sede en la esquina de la calle Colombia con Girardot en Medellín, denominado Edificio Comfenalco.

Para atender las necesidades del país en cuanto a cobertura y apoyo a los empleados de las empresas nacionales se diseñó un sistema intermedio o regional, desde el cual el Subsidio Familiar se pagaría a través de una caja de compensación que actuara en departamentos, intendencias, comisarías, Bogotá o municipios, todo en el marco de la Ley 56 de diciembre 31 de 1973. En el año de 1971 se inician las labores de inversión en el turismo social en Comfenalco Antioquia en asocio con Turantioquia. Un año después, la Caja se asocia mayoritariamente en la Promotora de Bienestar Familiar (PROBIEN), junto con ACOPI, CAMACOL y Caja ABIERTA para la ampliación de programas y servicios sociales. En 1978 el Consejo Directivo desarrolló una propuesta para la creación de una biblioteca en el Club de Empleados del Comercio con la asesoría de la Biblioteca Pública Piloto de Medellín.

A principio de los ochenta, con el liderazgo de Comfenalco Antioquia nació la Federación Colombiana de Cajas de Compensación Familiar (FEDECAJAS), cuya primera asamblea fijó los estatutos, presupuesto y una junta provisional en septiembre de 1980. La Ley 21 de 1982 definió la atención en salud como programa prioritario a desarrollar por las cajas de compensación familiar. Su promulgación introdujo cambios sustanciales para el Sistema y las cajas. A través de esta se ampliaron las funciones de las cajas de compensación familiar más allá de la administración del recurso monetario y asumieron la prestación de servicios a los trabajadores y sus familias. Los años 80 fueron de crecimiento. En 1984 Comfenalco Antioquia acordó con la Sociedad de Mejoras Públicas de Medellín la construcción en uno de sus terrenos del Parque Recreativo de Guayabal (hoy Parque Comfenalco Antioquia Guayabal). En 1985 se inauguró la Biblioteca Pública La Aldea en el municipio de Itagüí y dos años después adquirió el Camping y Hostería Los Farallones en el municipio de La Pintada, para brindar a los trabajadores beneficiarios y sus grupos familiares turismo social en el Suroeste Antioqueño. El 29 de febrero de 1987 se inauguró la Biblioteca Pública Comfenalco Antioquia Castilla, en Medellín. En 1989 Comfenalco Antioquia vivió una reestructuración administrativa. Con el fin de disponer de mejores condiciones locativas y permitir el desarrollo técnico de la administración, compró el edificio San Bernardo a los hermanos Maristas y consolidó su sede Administrativa y de Servicios Comfenalco, actual sede Palacé.

En los 90, se abre el abanico de cobertura incluyendo a las cajas de compensación familiar en la prestación de servicios de salud a personas no afiliadas. Esto ocurrió bajo el marco normativo de la Ley 10 de enero 10 de 1990, por la cual se reorganiza el Sistema Nacional de Salud; las instituciones de seguridad social o de previsión social; y las cajas de compensación que podrán directamente o, en desarrollo del sistema de contratación o de asociación, prestar servicios de salud, y adelantar programas de nutrición para personas que no son beneficiarias de sus servicios. 

• 1992 

Comfenalco Antioquia asume el desarrollo y la administración del Parque Ecológico Piedras Blancas en Santa Elena, con el objetivo de incentivar la investigación, la creación y el turismo empresarial. 

• 1993 

Se constituye el Fondo de Vivienda de Interés Social.Se inaugura la Unidad de Servicios Suroeste en el municipio de Andes. Consolidación de la Unidad de Servicios Educativos y Culturales-Sede Colombia. 

• 94-95 

Creación de la EPS Comfenalco Antioquia. Inauguraciones de la Biblioteca Centro Occidental en San Javier el Salado, la Unidad de Servicios Oriente en Rionegro, la Unidad de Servicios en el municipio de Ciudad Bolívar y la Biblioteca Villa del Sol en Medellín. Nace la IPS Biosigno para la prestación de servicios de salud. 

• 1996 

Inauguración de la Unidad de Servicios en el municipio de Apartadó y de la Biblioteca Escolar Sede Colombia. 

• 1997 

Inauguración del Hotel Hacienda Balandú en el municipio de Jardín. 

• 1998 

Comfenalco Antioquia absorbe, por fusión, a la Caja de Compensación Familiar Cajaser.

De cara al futuro, Comfenalco Antioquia realizó a finales de los años noventa fusiones y convenios con diferentes entidades en pro de mejorar la cobertura y el servicio prestado a las empresas afiliadas y a sus trabajadores, convirtiéndose así en un referente regional de desarrollo y seguridad social del departamento de Antioquia. 

Estas alianzas produjeron cambios y mejoras considerables y de corto plazo en los diferentes programas, lo que puso a la Caja a la vanguardia frente a los retos que planteaba la familia del siglo XXI. 

Nuevas estrategias para llegar a cada uno de sus públicos con programas y servicios articulados a la medida de sus edades, necesidades y sueños, un enfoque amplio que incluyó entre sus prioridades el trabajo social con las comunidades más vulnerables del departamento y una renovación tecnológica global, que hizo posible abrir una nueva dimensión de servicio en la Web, han sido los frentes de trabajo estratégicos en los que se ha concentrado en lo que va corrido del nuevo milenio, para llevar su servicio a ese nivel de hiperconectividad e individualización con que se ha planteado la vida del hombre contemporáneo. 

• 2000 

Los programas y servicios de la Caja son certificados por el Icontec en el Sistema de Calidad ISO 9004. 

• 2001 

Obtención del premio mundial a la alfabetización Guust Van Wesemael, concedido por la Federación Internacional de Bibliotecas, IFLA con sede en La Haya, por el programa de Fomento de la Lectura. 
 

• 2003 

Inauguración del Hogar Infantil "José Miel" en el Municipio de Carepa. Obtención del Premio internacional de la Red Iberoamericana de Creatividad por el programa Desarrollo del Pensamiento Creativo Crisol. Inicia la administración de la Biblioteca Pública Federico García Lorca en Apartadó. Inauguración del Museo Entomológico, con una colección de 9.000 insectos, en el Parque Ecológico Piedras Blancas Arví. Inauguración Ecoparque Mario Aramburo Restrepo en Andes. 
 

• 2004 

Inauguración de la Unidad Local de Servicios en el municipio de El Bagre. Inauguración de la primera etapa del Parque de Los Encuentros en Apartadó. 

• 2005 

Inauguración de la primera etapa del Parque Los Tamarindos en San Jerónimo. Inauguración de la Unidad de Servicios Occidente en Santa Fe de Antioquia. Inicio del programa Años de júbilo dirigido a los jubilados y pensionados. 

• 2006 

Inauguración del Club Edad Dorada. Inauguración de la nueva sede de la Unidad de Servicios Aburrá Norte en Bello. Inauguración de la Unidad Bajo Cauca en Caucasia. Inauguración del Centro de Atención Integral a la Infancia en Betulia. Reinauguración de la Biblioteca La Aldea en Itagüí. Inauguración del Centro de Atención Integral a la Infancia del municipio de Apartadó. 
 

• 2007 

Inauguración de la Casa de la Lectura Infantil-Casa Barrientos. Inauguración del Mariposario en el Parque Ecológico Piedras Blancas Comfenalco Antioquia Parque Arví. Inauguración de la segunda etapa de los parques Los Tamarindos y de Los Encuentros. 

• 2008 

Comfenalco Antioquia asume la administración del Parque Biblioteca Belén. Inauguración del Café Tinto y Tinta en el Club La Playa. 

• 2009 

Inauguración del Hotel Piedras Blancas- Comfenalco Antioquia Parque Arví. Administración del Jardín Infantil Mamá Chila, en el sector de Moravia, Medellín. Inauguración del Centro de Atención Integral a la Infancia de Chigorodó. Se firma la alianza entre Comfamiliar Camacol y Comfenalco Antioquia para prestar servicios conjuntamente. Comfenalco Antioquia asume la administración del Hotel y Centro de Convenciones Recinto Quirama en el municipio de El Carmen de Viboral.

Como ha ocurrido desde su creación, los grandes cambios en las políticas públicas del país han jalonado la evolución de Comfenalco Antioquia, cuyo objetivo principal sigue siendo lograr la protección y el desarrollo integral del núcleo familiar y por ende de las comunidades, presentando año tras año mejores resultados en esta gestión. 

Lo ocurrido en el transcurso de los 17 años que lleva el siglo XXI es el fortalecimiento de programas exitosos, replanteando sus objetivos y alcances, y reorientándolos para lograr nuevas metas y capacidad de cobertura.  

La reorganización de los servicios de Crédito Social, que consistió en ampliar el portafolio de posibilidades multiplicando las líneas de crédito y reduciendo las condiciones para otorgarlos, ha venido generando en estas primeras décadas una mayor afluencia de usuarios de los sistemas de crédito para vivienda, proyectos empresariales, estudios y libre inversión, que han alcanzado cifras importantes. Solo entre 2010 y 2016 la Caja desembolsó más de 340 mil millones de pesos en créditos de diversa índole a 147.500 usuarios. 

• 2010 

Inauguración del Centro de Servicios Aburrá Sur en Envigado. 

• 2011 

Inauguración de la Clínica Comfenalco Antioquia y la Torre Médica. Inauguración de la Biblioteca Comfenalco Antioquia Niquía en Bello. Inauguración del Centro de Servicios Regional Norte en Santa Rosa de Osos. 

• 2012 

Aprobación, por parte de la Asamblea de Afiliados, de la fusión entre Comfamiliar Camacol y Comfenalco Antioquia. Celebración de 55 años de vida institucional. 

• 2013 

Nuestras bibliotecas fueron visitadas por 4.186.461 personas que realizaron durante el año 4.968.119 consultas y solicitaron 408.818 materiales bibliográficos. Un total de 2.929.266 personas accedieron a actividades de hotelería, agencia de viajes, recreación, deportes, torneos, clubes y parques en todas las regiones. Contamos con 17.009 empresas activas. 

• 2014 

La Caja de Compensación generó unos ingresos totales por $432.434 millones, y obtuvo además un remanente acumulado de $14.877 millones. Entregamos 1.362 unidades habitacionales en 14 proyectos y 1.582 familias recibieron subsidios de vivienda por un monto de $17.771 millones. 

• 2015 

Comprometidos con el medio ambiente: desarrollamos el programa de uso eficiente de recursos que solo en la sede Administrativa y de Servicios Palacé se vio reflejada en un ahorro del 4,7% de energía respecto al 2014, esto quiere decir que se dejaron de emitir al aire alrededor de 7 toneladas de CO2.Asignamos 2.999.961 cuotas monetarias por un monto de $77.587 millones. 

• 2016 

Los aportes empresariales se incrementaron en un 12,4%, al alcanzar los $266.127 millones. A través de los programas Integrales de seguridad social, logramos una cobertura de 7.363.887 usuarios.